傳統(tǒng)注射劑在臨床中廣泛使用，但同時也暴露出不少問題，例如使用風險高、用藥不便、藥效維持時間短、患者依從性低等，因為使得新型注射劑成為新的臨床需求。近些年，脂質體注射劑、混懸注射劑、微乳注射劑、納米粒注射劑、微球注射劑、凝膠注射劑以及包合物注射劑等新型注射給藥系統(tǒng)的開發(fā)，實現(xiàn)藥物的緩控釋，減少給藥頻次、提高藥物療效、降低毒副作用。

1、脂肪乳注射劑脂肪乳劑（Fat emulsions）又稱為脂質乳劑（Lipid emulsions）或亞微乳（Submicron emulsions），是以植物油作為油相，輔以磷脂為主要乳化劑，甘油為等滲調節(jié)劑，經(jīng)乳化制得的粒徑在100~600 nm的水包油（O/W）乳劑微粒給藥系統(tǒng)。一般而言，乳滴微粒中不含藥的脂肪乳劑常用做腸外營養(yǎng)劑，而載藥脂肪乳劑則作為藥物載體使用。

圖1脂肪乳的結構第一個即用型營養(yǎng)脂肪乳Intralipid于1961年實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)并在瑞典上市，此后，營養(yǎng)型脂肪乳隨著油相的改變不斷地發(fā)展，主要變化為油相從單純的大豆油改為中鏈油、橄欖油、魚油以及多種油的混合物。營養(yǎng)型脂肪乳成功上市以后，醫(yī)藥行業(yè)在20世紀70年代將其應用作為難溶性藥物靜脈注射的載體，即載藥脂肪乳劑。載藥型脂肪乳除活性成分外，其處方組成與營養(yǎng)型脂肪乳基本一致。地塞米松棕櫚酸酯和前列地爾脂肪乳劑于1988年上市，隨后開發(fā)了多種載藥脂肪乳劑，例如地西洋、丙泊酚、依托咪酯、氟比洛芬酯、氯維地平、阿瑞匹坦。表1已上市的部分營養(yǎng)乳商品名油相乳化劑其他成分Intralipid大豆油蛋黃卵磷脂甘油Abbolipid大豆油/紅花油蛋黃卵磷脂甘油Deltalipid大豆油蛋黃卵磷脂/油酸甘油Salvilipid大豆油蛋黃卵磷脂/油酸鈉甘油LipofundinN大豆油蛋黃卵磷脂/油酸鈉甘油，生育酚Lipofundin MCT大豆油/中鏈油蛋黃卵磷脂/油酸鈉甘油，生育酚Lipovenoes PLR大豆油蛋黃卵磷脂/油酸鈉甘油Lipovenoes MCT大豆油/中鏈油蛋黃卵磷脂/油酸鈉甘油橄欖油脂肪乳橄欖油蛋黃卵磷脂氨基酸、葡萄糖ω-3魚油脂肪乳魚油蛋黃卵磷脂甘油ω-3魚油中/長鏈脂肪乳魚油/中鏈油蛋黃卵磷脂甘油表2已上市的部分載藥脂肪乳商品名藥物油乳化劑國外上市國產(chǎn)化Liple前列地爾大豆油PC/油酸1988（日本）1998Limethason地塞米松棕櫚酸酯大豆油蛋黃卵磷脂1988（日本）2010Diprivan丙泊酚大豆油蛋黃卵磷脂1989（美國）1999Lipo-NSAID氟比洛芬酯大豆油蛋黃卵磷脂1992（日本）2004Etomidaat-Lipuro依托咪酯大豆油/MCT蛋黃卵磷脂/油酸鈉2001（德國）2002Diazepam-Lipuro地西泮大豆油/MCT蛋黃卵磷脂/油酸鈉（歐洲）-VitalipideVit A，D2，E，K1大豆油蛋黃卵磷脂（歐洲）2005Propofol MCT丙泊酚大豆油/MCT蛋黃卵磷脂/油酸2005（歐洲）2013Cleviprex丁酸氯維地平大豆油蛋黃卵磷脂/油酸2008（美國）-ALYPROST前列地爾大豆油PC/PG2013（日本）-Cinvanti阿瑞匹坦大豆油蛋黃卵磷脂/油酸鈉2017（美國）-2、注射用納米乳劑納米乳中助乳化劑的加入能顯著降低油、水兩相界面的表面張力，僅需利用攪拌、超聲、均質等簡單方法即可制備出粒度分布均勻的納米乳。但目前上市的納米乳產(chǎn)品很少，主要受限于如下幾點：（1）制備粒徑為10~100nm的納米乳需要更高濃度的乳化劑，過多的乳化劑會刺激注射部位；（2）納米乳不耐稀釋，如果水相過多則會影響納米乳的理化特性。目前獲FDA批準上市的兩個納米乳均為非注射用制劑，分別為Neoral（環(huán)孢素軟膠囊，內容物為黃色至淡黃棕色的澄清液體）和Restasis（治療干眼癥的0.05%環(huán)孢霉素眼用乳劑）。僅一種丙泊酚注射用納米乳（Microfol）處于臨床研究中，該處方中所使用的乳化劑是辛酸鈉和泊洛沙姆188。丙泊酚長鏈甘油三酯(LCT)脂肪乳注射劑Diprivan于1996年6月獲美國FDA批準上市，臨床應用時易引發(fā)高甘油三酯血癥和胰腺炎等不良反應，長期輸注還可導致丙泊酚輸注綜合征。隨著中/長鏈脂肪乳的問世，開發(fā)了丙泊酚中長鏈脂肪乳注射液Propofol-Lipuro，能更快地提供能量，并具有良好的肝臟耐受性、更快的甘油三酯清除率和減輕LCT脂肪乳帶來的注射疼痛等優(yōu)點。2007年Daewon制藥公司在韓國上市了丙泊酚納米乳注射液Aquafol，主要的乳化劑為聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯（Solutol HS15）、助乳化劑為四氫呋喃、聚乙二醇醛和泊洛沙姆188。Aquafol利用常溫下為液態(tài)的丙泊酚自身為油相，從而避免了脂質的使用，臨床研究表明該納米乳會產(chǎn)生顯著的注射痛，此注射疼痛由較多的游離藥物引起而非輔料所致。

圖2丙泊酚脂肪乳3、脂質體注射劑脂質體（liposomes）是由磷脂和其他兩親性物質分散于水中形成的球形封閉囊泡。脂質體是通過混合特定比例的兩親性物質（如磷脂和膽固醇）形成的，當它們在水溶液中水合時，會排列成一層或多層同心的脂質雙分子膜包封而成的超微型球狀載體，可用于藥物包載。脂質體的概念在1965年由英國Bangham等提出，1974年Rahman等首先將脂質體作為藥物的載體應用。第一款脂質體注射劑是由美國NeXstar公司（已被Gilead公司并購）開發(fā)的兩性霉素B脂質體Ambisome，能有效降低兩性霉索B引起的急性腎毒性。Ambisome于1990年在歐洲獲批上市，1997年在美國上市，用于念珠菌、曲霉菌、隱球菌等造成的深部真菌感染以及內臟利什曼病。第一款抗腫瘤藥物脂質體是由美國Sequus制藥公司開發(fā)的阿霉素脂質體Doxil，于1995年獲FDA批準上市用于治療進展期及鉑類化療藥化療后復發(fā)的卵巢癌患者。Doxil的組成成分中含有兩親性磷脂-聚合物共軛物聚乙二醇-硬脂酰磷脂酰乙醇胺（DSPE-PEG2000），親水端的存在使脂質體免于被單核吞噬系統(tǒng)（Mononuclear Phagocytic System，MPS）快速清除而延長血液循環(huán)時間，長循環(huán)特性有利于增加脂質體在病變部位的相對蓄積量。隨著新型載體材料和表面修飾技術的開發(fā)和應用，對脂質體的處方和工藝進行改進，相繼開發(fā)了環(huán)境響應型、主動靶向型、長效緩釋型脂質體，例如熱敏脂質體、pH敏感脂質體、磁性脂質體、導向肽偶聯(lián)脂質體、多肽陽離子脂質體、免疫脂質體、多囊脂質體等。目前已有多種類型的脂質體獲批上市或進入臨床研究階段，相信隨著技術的積累，更多優(yōu)異的脂質體將會被相繼開發(fā)。

圖3脂質體示意圖

表3已上市的部分脂質體

脂質體具有良好的組織相容性、生物可降解性、安全性、靶向性、緩釋性、制備條件溫和等特點。但脂質體也存在很多缺點嚴重制約脂質體產(chǎn)品的開發(fā)和應用，例如藥物包封率低、穩(wěn)定性差和易發(fā)生藥物泄漏、生產(chǎn)工藝復雜、技術要求高、質量控制難以及需要高端輔料和高精密設備等。新技術、新材料以及新載體的成功應用將極大促進脂質體注射給藥系統(tǒng)的發(fā)展，與其他生物技術如基因工程、蛋白質工程等的結合將使藥物治療更加個性化和人性化，相信這些會進一步擴展脂質體作為藥物遞送載體的應用范圍。